近日，Nature Communications 杂志发表了一篇名为“The DNA methylome of cervical cells can predict the presence of ovarian cancer”的文章，作者运用卵巢癌患者和健康人的宫颈脱落细胞的850K芯片数据寻找差异甲基化位点，最终纳入甲基化差异最显著的14000个位点构建分类指标（WID-OC-index），WID-OC-index能有效区分卵巢癌样本和正常样本。WID-OC-index与年龄和BRAC1突变有相关性，然而，作者发现WID-OC-index的分类性能与卵巢癌的存在与否无关，即宫颈脱落细胞样本中不存在卵巢癌DNA的情况下，WID-OC-index依然能区分卵巢癌样本和正常样本，最终作者把这归结于发育过程中的表观发育缺陷。
该研究属于Forecee计划的一部分，Forecee计划由欧盟委员会资助并由伦敦大学学院妇女癌症部牵头。 其愿景是开发一种筛查测试，旨在预防四种高发妇科癌症—乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和宫颈癌。该研究共纳入了5个中心的2747例临床宫颈脱落细胞样本（图1），运用Illunima 850K 芯片进行样本甲基化水平检测，数据集分为发现集和外部验证集，在外部验证集中除了卵巢癌数据集，还包括子宫内膜癌、乳腺癌和携带BRAC突变的数据集。
图1
在寻找差异甲基化位点的过程中，作者去除了免疫细胞的干扰，只选择在上皮细胞中存在最显著差异的CG位点（图2b和c）并排序，在内部验证集中分别用Lasso和Ridge回归评估纳入不同数目排序最靠前的CG位点的AUC值，结果表明，Ridge 回归的分类效果优于Lasso（图2d），CG位点数为14000个时，AUC值最大，选择此时的模型作为分类指标WID-OC-index。进一步地，WID-OC-index区分内部验证集中卵巢癌和正常样本的AUC为0.78（图2e）。
图2
在外部验证集中，WID-OC-index区分卵巢癌和正常样本的AUC值为0.76（图3b），区分子宫内膜癌样本和正常样本的AUC值为0.90（图3d），区分乳腺癌样本和正常样本的AUC值为0.68（图3f），区分携带和非携带BRAC1突变的健康人的AUC值为0.62（图3h）。
图3
WID-OC-index与年龄呈正相关（图4a），与肿瘤分期相关，晚期患者的WID-OC-index大于早期患者（图4f），与其他临床因素不存在显著相关性。
图4
以上表明WID-OC-index对于卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌均具有一定的诊断价值，然而令人意外的是，作者用HEpiDISH算法分析了宫颈脱落细胞中卵巢癌 DNA的占比，发现卵巢癌患者和健康人的宫颈脱落细胞中均不含卵巢癌DNA（图5）。作者推测WID-OC-index信号可能源自表观遗传发育缺陷。
图5
WID-OC-index可能是胚胎发育的印记，鉴于其与年龄呈正相关，它也可能受到后天因素的影响，作为一种卵巢癌风险量化指标，其临床应用价值仍需要进一步评估。
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