诺奖解密—细胞氧浓度感受机制获得2019诺贝尔生理或医学奖

发布日期:2019-10-07武汉艾米森生命科技有限公司
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北京时间10月7日下午5点30分,2019年诺贝尔生理学或医学奖公布,有三位研究者获得此项荣誉,以表彰他们在“氧感知信号通路”研究中做出的卓越贡献。他们分别是来自哈佛医学院达纳-法伯癌症研究所的威廉·乔治·凯林(William G. Kaelin, Jr.),牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的彼得·约翰·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe) 以及美国约翰霍普金斯大学医学院的格雷格·伦纳德·塞门扎(Gregg L. Semenza)。

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威廉·乔治·凯林(William G. Kaelin, Jr.)

William G. Kaelin, Jr.,1957年11月23日生于纽约,美国癌症学家、哈佛医学院教授。Kaelin实验室研究了肿瘤抑制蛋白的功能,包括视网膜母细胞瘤蛋白(pRB),von Hippel-Lindau蛋白(pVHL)和p53肿瘤抑制蛋白p73的同源物。曾在2016年获得拉斯克基础医学研究奖。

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彼得·约翰·拉特克利夫(Peter J. Ratcliffe)

Peter J. Ratcliffe,1945年5月14日生于兰开夏,英国医学家、分子生物学家,牛津大学临床医学系主任。 主要以对缺氧的研究而知名。曾在2016年获得拉斯克基础医学研究奖。

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格雷格·伦纳德·塞门扎(Gregg L. Semenza)

Gregg L. Semenza,美国医学家、约翰霍普金斯大学医学院教授。发现使癌细胞适应缺氧环境的HIF-1,因对生命系统如何利用、调节氧气的研究而知名。他的团队发现HIF-1(缺氧诱导因子-1)所调控的基因能够作用于线粒体呼吸。它能够指导细胞对缺氧状况的特殊反应和心血管系统的变化。在一些癌症疾病中,能观察到HIF的过度表达。曾在2016年获得拉斯克基础医学研究奖。

获奖理由

生物体感受氧气浓度是生命最基本的功能,然而在此之前,科学界对其机制却所知甚少。三位科学家阐明了人类和大多数动物细胞在分子水平上感受氧气含量的基本原理,揭示了其中重要的信号机制,为贫血、心血管疾病、黄斑退行性病变以及肿瘤等多种疾病开辟了新的临床治疗途径。

主要贡献

上世纪90年代初,Semenza和Ratcliffe开始研究缺氧时如何引起EPO的产生。1991年,Semenza在PNAS上发表文章Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3' to the human erythropoietin gene,首次发现随着氧浓度的改变发生相应的改变转录增强因子HIF,它控制EPO的表达水平。1993年,Ratcliffe在PNAS上发表文章General involvement of hypoxia-inducible factor 1 in transcriptional response to hypoxia,研究发现氧气感知系统在哺乳动物细胞中广泛存在。1994年Ratcliffe组继续在PNAS杂志上发表文章Oxygen-regulated control elements in the phosphoglycerate kinase 1 and lactate dehydrogenase A genes: similarities with the erythropoietin 3'enhancer,发现除了EPO、HIF-1基因之外,低氧还会诱导参与调解糖酵解的速率的重要基因的表达,而糖酵解会涉及代谢调节、血管新生、胚胎发育、免疫和肿瘤等过程。为了进一步寻找鉴定HIF,1995年,Semenza和华裔博士Guang L. Wang纯化出HIF-1,发现HIF-1为二聚体结构,其包含两个序列分别为HIF-1α和HIF-1β。1996年,Semenza等继续研究发现HIF-1α能够诱导血管内皮生长因子VEGF,该因子在血管生成中起重要作用的,工作进一步证实了HIF-1是通过红细胞和血管新生介导了机体在低氧条件下的适应性反应。该些工作均具有非常好的原创性,并得到大量的引用。

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在细胞低氧时HIF-1的数量会急剧上升,与此相反,当细胞转变为高氧条件时HIF-1的数量急剧下降,那么HIF-1降低的机制是什么尚不清楚。

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与专门做基础研究的Semenza和Ratcliffe不同,Kaelin是临床医生,主要研究von Hippel-Lindau病(VHL病),即常染色体显性遗传性癌症易感性综合征。该遗传疾病的特点是,遗传性VHL突变显著增加家庭罹患癌症的风险,包括脑、骨髓、视网膜、肾脏、肾上腺等多个部位癌症。

然而,就在HIF被纯化的第二年(1996年), Kaelin在PNAS上发表研究,他发现VHL蛋白可以通过氧依赖的蛋白水解作用负性调HIF-1,解释了VHL蛋白突变不能降解HIF-1因子而导致肿瘤发生的机制。为了进一步阐明,VHL蛋白降解HIF-1的机制,他们又发现了双加氧酶在VHL蛋白识别 HIF-1的过程中发挥着重要的作用。Kaelin和Ratcliffe随后的研究发现VHL正是特异性的结合了羟基化的HIF-1α,而在高氧条件下HIF-1α多肽上的脯氨酸被羟基化,这才导致了HIF-1α被降解。随后在2001年,三个课题组分别独立报道了介导HIF-1α羟化反应的酶,至此比较完整的阐述了氧感知的基本机制。

HIF精密地调控着细胞对氧气变化的复杂反应,三位科学家一个问题接一个问题的阐述了细胞氧感知的调控过程及其机制,而氧感知信号通路与各种不同的疾病有关,通过调控HIF通路将对疾病的治疗发挥重要作用,三位科学家获得诺奖实至名归。

关键研究成果

Semenza, G.L, Nejfelt, M.K., Chi, S.M. et al. Hypoxia-inducible nuclear factors bind to an enhancer element located 3’ to the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci USA, (1991)88,5680-5684,doi: 10.1073/pnas.88.13.5680

Wang, G.L., Jiang, B.-H., Rue, E.A. et al.Hypoxia-inducible factor 1 is a basic-helix-loop-helix-PAS heterodimer regulated by cellular O2 tension. Proc Natl Acad Sci USA (1995),92,5510-5514,doi: 10.1073/pnas.92.12.5510

Maxwell, P.H., Wiesener, M.S., Chang, G.-W., et al. The tumour suppressor protein VHL targets hypoxia-inducible factors for oxygen-dependent proteolysis. Nature (1999), 399,271-275 doi:10.1038/20459

Mircea, I., Kondo, K., Yang, H.,et al. HIFa targeted for VHL-mediated destruction by proline hydroxylation:Implications for O2 sensing. Science(2001),292,464-468,doi:10.1126/science.1059817

Jakkola, P., Mole, D.R., Tian, Y.-M., et al. Targeting of HIF-α to the von Hippel-Lindau ubiquitylation complex by O2-regulated prolyl hydroxylation. Science(2001),292,468-472,doi:10.1126/science.1059796